Primeira temporada
A primeira temporada, intitulada American Horror Story: Murder House, tem como assunto principal a infidelidade. Explorando temas como o amor, a família, e o perdão. A história acontece em 2011, seguindo a família Harmon do psiquiatra Ben, sua esposa Vivien, e sua filha adolescente Violet, que se mudam de Boston para Los Angeles depois de que a Vivien tem um aborto, e o Ben tem um caso extraconjugal. Os Harmons se mudam para uma mansão restaurada e logo se encontram com os ex-residentes da casa, os Langdons: Constance Langdon, e seus dois filhos, Tate, e Addie, e o desfigurado Larry Harvey. Ben e Vivien tentam reacender seu relacionamento, como Violet, sofrendo de depressão, encontra conforto com Tate. Os Langdons e Larry frequentemente influenciam a vida dos Harmons, como a família descobre que a casa é assombrada pelos fantasmas de seus antigos habitantes.
Segunda temporada
A segunda temporada, intitulada como American Horror Story: Asylum tem como tema a saúde mental. A história se passa em 1964 e acompanha os pacientes, médicos e freiras que ocupam a Instituição Mental Briarcliff, fundada para tratar e abrigar os criminosos insanos. Os administradores que dirigem a instituição incluem a severa Irmã Jude, a segundo em comando Irmã Mary Eunice e o fundador da instituição, o Dom Timothy Howard. Os médicos encarregados de tratar os pacientes no manicômio incluem o psiquiatra Dr. Oliver Thredson e o sádico cientista Dr. Arthur Arden. Os pacientes, muitos dos quais afirmam ser injustamente institucionalizados, incluem a jornalista lésbica Lana Winters, o acusado de assassino em série Kit Walker , e a suposta assassina Grace. Há também elementos espirituais e científicos que manipulam os habitantes do Briarcliff, incluindo possessão demoníaca e extraterrestres.